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体检查出脂肪肝?坏消息是尚无有效药物,好消息是上海科学家发现治疗靶点

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摘要:这意味着它具有临床转化的潜质

体检又查出脂肪肝?近年来,脂肪肝的发病率不断走高,且年龄日趋年轻化。目前,尚无以非酒精性脂肪肝为适应症的药物,治疗主要通过生活方式的干预。

国际权威学术期刊《柳叶刀》旗下子刊《生物医药》(EBioMedicine)日前在线发表了中科院上海营养与健康研究所李于课题组与复旦大学附属中山医院高鑫课题组的最新合作研究成果,该研究发现凝血酶敏感蛋白1(Thbs1)是非酒精性脂肪肝的新型生物标志物,可抑制脂质合成,从而改善脂肪肝。

这是否意味着非酒精性脂肪肝患者未来可以对症下药了?解放日报•上观新闻记者采访了李于研究员。

脂肪肝是肝细胞内脂肪堆积过多的病变,可简单地划分为酒精性和非酒精性,前者的治疗重在减少饮酒,后者与脂肪代谢相关,主要通过生活方式干预减轻体重、药物控制血糖和血脂来间接缓解症状,缺乏真正直接有效的药物治疗手段。目前很多肝病由脂肪肝发展而来,如果进一步恶化,会造成肝硬化和肝癌。

怎么会关注到Thbs1这一蛋白呢?据介绍,中山医院高鑫课题组在临床中发现,通过生活方式的干预,比如少吃多运动等,患者的脂肪肝得到了改善。他们通过血液组学测定比较了500多个蛋白,发现Thbs1显著降低。

“这实在太有意思了!Thbs家族最早从血小板中发现,我们以前只知道它具有抗血管新生、调节细胞凋亡等功能,从未发现它与饮食、运动等能量代谢也有关。”李于说。在后续的合作研究中,他们对尚未进行生活方式干预的脂肪肝患者的血液进行分析,发现Thbs1水平明显较高,而且与肝脏脂肪量的变化呈正相关关系,也就是说,脂肪肝越严重,Thbs1水平越高。这是首次发现Thbs1可能是脂肪肝生物标志物。

众所周知,在二型糖尿病人身上有一种奇特的“胰岛素抵抗”现象:胰腺分泌的胰岛素本来可以降血糖,但在肥胖时降糖效率削弱,因而身体错误地以为胰岛素分泌不够,只要血糖一升高,就加快分泌胰岛素,从而加重了胰腺的负担。这时候,只有通过注射外源胰岛素,才能让身体的内源胰岛素分泌恢复到正常水平。研究人员大胆想象,Thbs1发挥对肝脏的保护作用,因此脂肪肝患者体内Thbs1的升高是否由于“Thbs1蛋白抵抗”造成的代偿现象呢?的确,当他们给高脂高糖饮食的肥胖小鼠注射Thbs1蛋白后发现,肝脏脂质合成水平在Thbs1的作用下明显减弱,脂肪肝症状得到大幅度缓解,Thbs1确实是肝脏代谢健康的“守护神”。

然而,Thbs1是细胞外的天然蛋白,分子量大,一般进不了细胞膜,需要和一个受体结合,才能启动“开关”。前人研究表明,Thbs1蛋白会与细胞表面的受体CD36相互结合。于是,科研人员通过敲除CD36受体基因,发现Thbs1对脂质合成的抑制作用果然消失了,从而推测其是通过CD36受体发挥改善脂肪肝作用的。

天然蛋白不能直接成药,需要做一些人工修饰。此次研究还发现,Thbs1蛋白经过修饰后的多肽类似物同样可以抑制肝细胞脂质沉积。这意味着它具有临床转化的潜质,为非酒精性脂肪肝的诊断和治疗提供了新的思路。

“从最近一些科研报道看,糖尿病人感染了新冠病毒后,死亡率更高。这可能是因为糖脂代谢影响到了免疫系统。”李于告诉解放日报•上观新闻记者,糖脂代谢的研究引人入胜,与老百姓的健康也密切相关。眼下,他们研究的是脂肪肝早期症状。接下来,他们将对进入纤维化的非酒精性脂肪肝做进一步验证研究。


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